Científicos israelíes y alemanes han identificado un mecanismo hasta ahora desconocido mediante el cual la pérdida de una proteína clave en la lucha contra el cáncer puede dañar el ADN de una célula, lo que podría arrojar nueva luz sobre cómo se desarrollan los tumores.
La proteína p53 es una de las defensas más importantes del organismo contra el cáncer. Producida por el gen TP53, actúa como un sistema de control de calidad, detectando problemas graves en las células e impidiendo que las células dañadas se multipliquen.
El estudio reveló que la proteína p53 también desempeña otra función: ayuda a garantizar que las células no consuman cantidades excesivas de los componentes básicos necesarios para copiar su ADN. Cuando la proteína p53 se pierde o es defectuosa, las células producen cantidades inusualmente grandes de ARN, consumiendo una mayor cantidad de estos componentes básicos compartidos y dejando menos disponibles para la replicación del ADN.
Esta escasez puede provocar daños en el ADN e inestabilidad cromosómica, lo que podría contribuir al desarrollo de tumores.
El estudio fue dirigido por el estudiante de doctorado Wisam Zaatra y la profesora Batsheva Kerem de la Universidad Hebrea de Jerusalén, en colaboración con el estudiante de doctorado George Philippos y la profesora Aurélie Ernst del Centro Alemán de Investigación del Cáncer y la Universidad de Heidelberg.
Tanto el ARN como el ADN están formados por unidades básicas llamadas nucleótidos. Los investigadores descubrieron que cuando la proteína p53 se pierde o es defectuosa, el consiguiente aumento en la producción de ARN consume más nucleótidos, dejando menos disponibles para la replicación del ADN.
La escasez resultante, conocida como estrés replicativo, puede provocar roturas del ADN, daños en los extremos de los cromosomas y la formación de micronúcleos: pequeñas estructuras que contienen material genético dañado o mal ubicado. En casos graves, esta inestabilidad puede dar lugar a la cromotripsis, en la que un cromosoma se fragmenta y se recombina incorrectamente, un fenómeno observado en muchos tipos de cáncer.
Los investigadores estudiaron células de pacientes con el síndrome de Li-Fraumeni, una enfermedad hereditaria poco común que aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar cáncer debido a una alteración perjudicial en una copia del gen TP53. También examinaron otros tipos de células humanas, incluidas células mamarias, y hallaron el mismo mecanismo subyacente. Un análisis de miles de tumores de 31 tipos de cáncer demostró que los tumores con p53 dañado o ausente tendían a presentar niveles inusualmente altos de ARN, lo que refuerza la relación entre la pérdida de p53, la producción excesiva de ARN y los problemas con la replicación del ADN.
En experimentos posteriores, restaurar el suministro de componentes básicos del ADN a las células o reducir su producción excesiva de ARN alivió el estrés de replicación y el daño al ADN. Los hallazgos sugieren que el desequilibrio contribuye activamente al daño, en lugar de simplemente ocurrir simultáneamente.
Los investigadores señalaron que los hallazgos podrían contribuir a desarrollar nuevos enfoques para el tratamiento de cánceres en los que la proteína p53 está dañada o ausente, posiblemente mediante la inhibición de la producción excesiva de ARN. Sin embargo, recalcaron que el descubrimiento aún no representa un tratamiento contra el cáncer y que, hasta el momento, no se ha derivado ninguna terapia de esta investigación.
El estudio fue publicado en la revista revisada por pares Molecular Cell.